�鶹��

Ved hjælp af verdens kraftigste mikroskop er det lykkedes et forskerhold fra Københavns Universitet at trænge dybt ind i hjernens belønningssystem. Opdagelsen repræsenterer en helt ny forståelse af biologien bag kokainmisbrug.

Lige så nemt det er at blive afhængig af kokain, lige så vanskeligt er det ofte at komme ud af denne afhængighed – det kan millioner af mennesker skrive under på.

Men hvorfor er det så svært at vriste sig fri af kokainens skruestik?

Det spørgsmål har videnskaben i årtier, med begrænset succes, prøvet at skaffe et mere detaljeret svar på - men nu sker der noget:

Det er nemlig lykkedes et hold forskere fra Københavns Universitet (KU) at skabe et egentligt billede af hjernens såkaldte dopamintransporter - og helt ned på atomart niveau at vise, hvordan kokain binder til denne transporter. Opdagelsen er netop offentliggjort i Nature, et af verdens vigtigste videnskabelige tidsskrifter.

”Det er en nyhed, som øger forståelsen af biokemien bag kokainafhængighed”, fortæller lederen af forskerholdet, professor Claus Juul Løland fra Institut for Neurovidenskab ved KU:

”Dopamintransporteren, som i virkeligheden er et protein, er så lille, at man hidtil ikke har kunnet undersøge dens udseende og fysiske egenskaber i et mikroskop. Vi besluttede os for at prøve ved hjælp af verdens kraftigste mikroskop – et Kryo EM elektronmikroskop, som KU har et eksemplar af. Til sidst lykkedes det for os, det er vi ret stolte af! Og fordi vi også har kunnet vise, hvordan kokain påvirker dopamintransporteren, kan opdagelsen muligvis blive en nøgle til udvikling af medicin mod kokainafhængighed. 

En sådan medicinsk behandling findes endnu ikke, men der er hårdt brug for den – og jo mere man ved om det biokemiske hændelsesforløb, en kokainrus sætter i gang i stofbrugerens hjerne, desto større vil mulighederne for at udvikle en virksom behandling alt andet lige også være”, siger Claus Juul Løland. Han forsker i de biokemiske virkningsmekanismer bag euforiserende stoffer, og er støttet af en Ascending Investigator-bevilling fra �鶹��.

Blokerer 'støvsugeren'

Dopamin er et af hjernens signalstoffer – et helt centralt signalstof, som blandt andet regulerer lystfølelse og indgår i hjernens belønningscenter. Og dopamintransporterne, for dem er der mange af rundt om i hjernen, fungerer i dette biokemiske kredsløb som en slags små molekylære ’støvsugere’, forklarer professor Claus Juul Løland:

”Når vi foretager os noget lystfyldt, fx spiser et stykke chokolade, udløser det dopamin i hjernens belønningscenter. Men for at dette system kan fungere, skal det frisatte dopamin hurtigt fjernes igen – det skal re-absorberes, så at sige suges tilbage i nervesystemet for at afbryde belønningen, og det tager dopamintransporterne sig af”.

Fungerer dette kredsløb, vil et menneske i løbet af en dag kunne opleve og registrere en lang række forskellige situationer, der kan associeres med lystfølelse – lige fra mad til sex og alt derimellem.

Men kokain kan sabotere dette system:

”Kokain har en helt specifik, negativ virkning på dopamintransporterne”, fortæller Claus Juul Løland: ”Det kunne vi se i detaljer i atomar opløsning, da vi analyserede vores mikroskopoptagelser. De viste nemlig, hvordan kokain blokerer dopamintransporternes ’støvsugerfunktion’, så de ikke kan suge det frisatte dopamin tilbage i nervesystemet”.

Konsekvensen af denne blokade er, at dopamin ikke bliver fjernet. I stedet vil dopaminmængden øges og blive ved at sende et kraftigt belønnende signal – som nu er uafhængigt af de sanseindtryk man har. Man kan sige, at systemet kortslutter, og at alle sanseindtryk vil opfattes som belønnende. Og det er denne intense følelse af lykke eller motivation, der gør kokain så attraktivt, forklarer Claus Juul Løland:

”Når man tager kokain, så smager selv en leverpostejmad fænomenalt. Men effekten har også en bagside, for kokainets blokering af dopamintransporteren vil nemlig udvaske nervesystemet for dopamin, fordi det ikke længere kan blive genbrugt. Når virkningen af kokain aftager, vil der derfor ikke være tilstrækkeligt meget dopamin tilbage til at udløse en belønning. Og nu vil chokoladen så at sige smage som leverpostej”.

 ”For at få belønningen tilbage, må man nu ’booste’ systemet med mere kokain – og så har man en vanedannende effekt”.

Et hav af brikker

For at skabe et billede af hjernens dopamintransporter og samtidig kunne se, hvordan kokain binder sig til denne struktur, måtte forskergruppen en tur i laboratoriet. Her kunne de ved hjælp af særlige celler i reagensglas producere humant dopamintransporter-protein (DAT) – som herefter fik tilsat kokain. Det var prøver af dette materiale, som blev undersøgt i Kryo EM-mikroskopet, der arbejder ved en meget lav temperatur, under minus 180 grader C.

Kryo EM-teknikken – der blev lanceret i 2014 og allerede tre år senere udløste en nobelpris – gør det muligt at skabe billeder af strukturer, man aldrig tidligere har kendt i detaljer. Men det kan være meget omstændeligt og kræver stort kendskab til det hyperfølsomme udstyr, som i dag - både hvad angår software og hardware - er langt mere sofistikeret, end da teknikken kom frem.

Lektor Azadeh Shahsavar fra Institut for Lægemiddeldesign og Farmakologi ved KU har deltaget i denne del af arbejdet. Hun er �鶹�� Fellow fra 2022, og en af de i alt syv forfattere bag den videnskabelige artikel i Nature.

Azadeh Shahsavar sammenligner processen med at skabe billederne af dopamintransporteren – og af kokainets bindinger til denne struktur - med et puslespil. Men inden det kunne lægges, var der et par trin, forskerne først skulle igennem, fortæller hun:

”Mikroskopet optog omkring 25.000 ’filmsekvenser’ af det biologiske materiale. Ud fra dette kunne vi identificere cirka 7,5 millioner potentielt vigtige partikler af dopamintransporteren. Disse partikler blev så ad flere omgange finsorteret, og derefter stod vi med cirka 200.000 partikler – der kan ses som en form for puslespilsbrikker”.

”Disse brikker skulle nu sammenstykkes til den biologiske struktur af dopamintransporteren, og det kunne særligt software med særlige algoritmer hjælpe os med. Da vi havde strukturen, kunne vi begynde at prøve at forstå, hvordan dopamintransporteren virker - og se hvordan den påvirkes af kokain. Det er sådan man må arbejde for at blive klogere på spørgsmål af denne art”, siger Azadeh Shahsavar.

Link til artikel i Nature: