Ny opdagelse: Hjernen har et særligt forsvar mod herpesvirus
Hvordan hjernens immunsystem bekæmper virusangreb uden at gøre skade på neuronerne, har hidtil været en gåde. Men nu afslører en dansk forskergruppe i et nyt studium en hidtil ukendt forsvarsmekanisme mod herpesvirus. Og opdagelsen åbner for et helt nyt syn på immunsystemet.
Professor Søren Riis Paludan fra Aarhus Universitet leder det internationale forskerhold, der står bag opdagelsen.
TMEFF1 is a neuron-specific restriction factor for herpes simplex virus
Virus er en slags pirater. De spreder sig ved at kapre celler i kroppen og gøre dem til deres egne. Og så sætter de cellernes indre maskineri til at producere flere viruspartikler. Immunsystemet reagerer med inflammation og udsender giftstoffer, som kan koste både inficerede og raske celler livet. Sådan lidt forsimplet fungerer immunsystemet.
Men i hjernen har immunsystemet et ekstra lag, et forsvarsværk, som i hvert tilfælde, når det gælder angreb med herpesvirus, blokerer for virusangreb uden at sætte gang i inflammation, og dermed uden at gøre skade på hjernevævet.
Det har et internationalt hold af forskere under ledelse af professor Søren Riis Paludan fra Aarhus Universitet opdaget.
Den nyopdagede forsvarsmekanisme består af et protein i cellemembranen, kaldet TMEFF1, som holder virus ude. Herpesvirus trænger ind i neuronerne ved først at binde sig til et bestemt protein og dernæst til et andet. TMEFF1 binder sig til begge de to proteiner, og forhindrer dermed, at virus kan komme ind i cellen.
”Det her er et enestående fund, men vi tror ikke, det er enkeltstående. Vi har allerede gjort fund i laboratoriet, som tyder på, at der er flere af den slags mekanismer. Så vi håber, at vi nu har fundet den første af en lang række af nye antivirale mekanismer ikke alene i hjernen, men også i andre væv
For at blive ved billedet af piraterne, så kan virus altså ikke komme over rælingen og ombord på skibet.
Opdagelsen er beskrevet i en artikel i det ansete videnskabelige tidsskrift Nature, og er lidt af et gennembrud, fortæller Søren Riis Paludan.
”Det her er et enestående fund, men vi tror ikke, det er enkeltstående. Vi har allerede gjort fund i laboratoriet, som tyder på, at der er flere af den slags mekanismer. Så vi håber, at vi nu har fundet den første af en lang række af nye antivirale mekanismer ikke alene i hjernen, men også i andre væv.”
Opdagelsen åbner altså potentielt en ny dør i udforskningen af immunsystemet, og kan få betydning for forskning i sygdom og udvikling af ny behandling.
En undren blev til hypotese
Søren Riis Paludans jagt på antivirale mekanismer i hjernen begyndte med en undren for mange år siden, en undren over den herskende opfattelse af immunsystemet. For han kunne ikke få den til at passe med hjernen.
”Alle de immunmekanismer, vi kender, har potentiale til at skade vævet med inflammation, når de aktiveres under infektioner. I kroppen fornyer cellerne sig selv, men neuronerne i hjernen kan ikke erstattes. Og det kan simpelthen ikke være rigtigt, at hjernen skader sig selv i forsøget på at bekæmpe en infektion,” forklarer Søren Riis Paludan.
Han forsker i sygdomsforebyggelse, immunsystemet og navnlig i hjernens forsvarsmekanismer ved Institut for Biomedicin ved Aarhus Universitet.
Og professoren har med sit team udviklet en hypotese om, at hjernen har nogle særlige forsvarsmekanismer.
”Vi mener, at vores forståelse af immunsystemet er for simpel,” siger han.
”Der må findes et ekstra lag i hjernens immunsystem, som beskytter neuronerne mod angreb uden at udløse inflammation, nogle mekanismer, som specifikt blokerer for at virus kan replikere sig. Og vi tror, at evolutionen har drevet de her beskyttelsesmekanismer frem i hjernen for at minimere skade på hjernen under infektion.”
Hypotesen er formuleret i en artikel i 2021. Samme år modtog Søren Riis Paludan 鶹s ’LF Professorship’ en forskningsbevilling på 28.232.500 kr. til at undersøge netop de forsvarsmekanismer.
Og nu har han og hans gruppe af forskere altså fundet en af mekanismerne. TMEFF1 er det første fund af en faktor, som specifikt beskytter neuroner mod herpesvirus – uden at udløse inflammation. Og fundet udgør dermed en vigtig underbygning af hypotesen.
Opdagelsen har været undervejs i otte år. Adjunkt Manja Idorn har ledet den eksperimentelle del af forskningsprojektet og forsøg og analyser er udført i samarbejde med et stort hold internationale forskere på CIVIA, Center for Immunology of Viral Infections, i Århus. Centeret er etableret af Danmarks Grundforskningsfond med det formål at identificere nye mekanismer for antiviral aktivitet.
Lundbeckbevillingen har gjort det muligt for Søren Riis Paludans gruppe at koncentrere sig fuldt og helt om hjernen.
”Jeg er specielt interesseret i hjernen, fordi det er formentlig det organ, der er mest sensitivt over for immunmedieret vævsskade. Så det er virkelig et delikat organ. Det er - porcelænet. Så de immunologiske mekanismer skal være meget specifikke. Eller de skal være aktive meget kortvarigt,” forklarer han.
Herpesvirus, eller rettere ”Herpes simplex virus” (HSV), blev valgt til studiet, fordi det er et eksempel på en virus, som er virkelig god til at sprede sig i befolkningen, og som kan inficere nerveceller - bare ikke til hjernen. Mens op mod 80 procent af verdens voksne befolkning har herpesvirus i kroppen, og en del får udbrud med sår på læber eller kønsdele, sker det kun for ca. en ud af 250.000 mennesker at virus udløser en livstruende hjernebetændelse. Så et eller andet i hjernen må blokere for virus.
For at finde ud af, hvad der beskytter neuronerne, startede forskerne med en genetisk screening af neuroner.
”Man tager en række celler, måske 10 – 50 millioner, og i hver eneste af dem slår man ét enkelt gen ud. Så hver celle mangler altså ét gen. Herefter inficerer man cellerne med virus, og langt de fleste bliver smittet. Enkelte celler har ekstra meget virus. Idéen er så, at det gen, der er slået ud i netop de celler, må være et, som sætter en bremse på replikationen af virus,” forklarer Søren Riis Paludan.
På den måde fandt forskerne frem til det gen, som styrer produktionen af proteinet TMEFF1.
Da vi så den der effekt på hjerneinfektion i mus, så vidste vi jo: okay, det her er vigtigt
Næste step var en test af den lovende kandidat på et batteri af neuroner i petriskåle. Hos nogle af neuronerne slog forskerne genet ud, og så blev hele batteriet udsat for virus. Og det viste sig, at dem uden genet for TMEFF1 var mest modtagelige for infektion.
Tredje step var test i mus for at finde ud af, om der også var en effekt i en levende organisme. Det var der.
”Da vi så den der effekt på hjerneinfektion i mus, så vidste vi jo: okay, det her er vigtigt,” siger Søren Riis Paludan. Han fortæller, at det resultat gav ny energi til hele forskerteamet.
Endelig kom det sidste og vanskeligste trin: udforskningen af, hvordan TMEFF1 fungerer.
Og her fandt forskerne så de to proteinstoffer, som TMEFF1 binder sig til for at holde virus ude.
Hjernens robusthed kan afhænge af immunsystemet
Forskerne mener, at de hidtil ukendte forsvarsmekanismer vil lægge en dæmper på inflammationen under infektion, så den ikke er så voldsom og langvarig. Og dermed skånes også raske neuroner.
Søren Riis Paludan vil nu med sin gruppe følge studiet op med at lede efter flere kandidater til det ekstra lag af immunsystemet.
Gruppen vil også undersøge, om mekanismerne har betydning for, hvor robust hjernen er.
”Måske bliver hjernen mere robust, når inflammationsreaktioner holdes nede af de her mekanismer. Og omvendt kan man forestille sig, at en aldersdreven hæmning af nogle af forsvarsmekanismerne kan gøre hjernen sårbar,” siger Søren Riis Paludan.
Han vil blandt andet kigge nærmere på en mulig sammenhæng mellem immunsystemets reaktion på herpesvirus og neurodegenerative sygdomme som Alzheimers og Parkinsons, som er vist i andre studier.
Søren Riis Paludan og hans gruppe er ikke ene om at interessere sig for, hvordan hjernen forsvarer sig mod virus. Et amerikansk hold forskere fra Rockefeller University i New York har gjort et fund, som underbygger betydningen af TMFF1. I deres genetiske database har de fundet to patienter med hjernebetændelse, som skyldes infektion med herpesvirus. Og de mangler helt TMEFF1. Deres fund er publiceret side om side med artiklen fra Aarhus.