DNA-kataloget bag fedme har vokseværk
I løbet af de næste år forventes antallet af DNA-varianter, der kan associeres med fedme, at stige markant. Og hver eneste nye variant, der dukker op, vil kunne øge forståelsen af den ”meget komplekse genetik”, der ligger bag overvægt og fedme, siger Tune H. Pers og Christoffer Clemmensen. De er fedmeforskere ved Københavns Universitet, og begge er tidligere 鶹 Fellows.
Christoffer Clemmensen og Tune H. Pers er begge ansat ved Novo Nordisk Foundation Center for Metabolic Research, Københavns Universitet.
Visse forklaringer kan forekomme så logiske, at de meget nemt bliver taget for gode varer – selv efter de har vist sig ikke at holde vand.
Tag fx den gamle og sejlivede populærvidenskabelige traver om årsagen til fedme, der siger, at fedme dybest set kan reduceres til et spørgsmål om kalorieindtag minus forbrænding – altså: At overvægt og fedme slet og ret handler om, at man indtager flere kalorier, end man forbrænder. Punktum.
Så enkelt er det overhovedet ikke, og det har fedmeforskningen været klar over i en del år. Hvad der i virkeligheden er hoveddrivkraften bag overvægt og fedme, og hvor i kroppen disse processer udspiller sig, var imidlertid helt indtil 2015 temmelig uafklaret. Men så gik det ellers løs, for i 2015 kom de første resultater af en videnskabelig kortlægning af genetiske varianter, der kan associeres til overvægt. Og disse genetiske varianter – som på en eller anden måde er med til at styre udvikling af overvægt og fedme - havde alle sammenhæng med forskellige centre og områder i hjernen. I senere kortlægninger af genetiske varianter med forbindelse til overvægt har dette vist sig at være så udtalt, at forskerne i dag taler om, at fedme ’sidder i hjernen’. Dermed har man samtidig forladt en tidligere gængs videnskabelig antagelse, der sagde, at den del af menneskets DNA, som er involveret i fedme, nok i særlig grad er knyttet til fedtvæv.
Christoffer Clemmensen og Tune H. Pers er begge ansat ved Novo Nordisk Foundation Center for Metabolic Research, Københavns Universitet (KU). Centret kendes også som NNF Center for Metabolismeforskning.
Her leder de to forskere hver sin forskningsgruppe med fokus på fedme/overvægt. Christoffer Clemmensens forskning handler om at forstå de biologiske mekanismer, der regulerer kropsvægten – og om at udvikle ny medicin mod fedme. Tune H. Pers’ forskning handler primært om at kortlægge og forstå den genetisk betingede signalgivning bag fedme.
Rollen som gruppeleder fik de begge første gang lejlighed til at afprøve, da de fik et 鶹 Fellowship. Tune H. Pers blev 鶹 Fellow i 2015, Christoffer Clemmensen blev 鶹 Fellow i 2017. Modtager man et 鶹 Fellowship, får man 10 mio. kr. fordelt over fem år til at etablere egen forskningsgruppe. Tune H. Pers har også modtaget forskningsmidler fra virksomheden Novo Nordisk AS.mensen og Tune H. Pers er begge ansat ved Novo Nordisk Foundation Center for Metabolic Research, Københavns Universitet (KU). Centret kendes også som NNF Center for Metabolismeforskning.
Der blev i 2015 i første omgang opdaget relativt få af disse såkaldte risikogener, i alt 97, men tallet er vokset støt siden:
I 2021 havde fedmeforskere kortlagt omkring 750, i dag er det officielle tale på ca. 1000 – og i løbet af 2024/2025 ventes det at vokse markant, når en stor videnskabelig undersøgelse offentliggøres. Forskere verden over håber, at denne undersøgelse - som fortsat er under embargo – vil vise sig at kunne kaste mere lys over nogle af de mange fedmerelaterede spørgsmål, der stadig udfordrer videnskaben, fx:
Hvorfor udvikler mennesker, der lever under ringe sociale- og økonomiske vilkår, langt hyppigere fedme end velstillede mennesker?
”Der er hårdt brug for ny viden, som kan hjælpe med at skaffe detaljerede svar på spørgsmål af den art – for overvægt og fedme er et grasserende problem verden over. Cirka 1 milliard mennesker har nu et Body Mass Index (BMI) på over 30, og er dermed klinisk set fede – med alle de problemer i form af fx diabetes og hjertekar-lidelser, der ofte følger med”, siger Tune H. Pers og Christoffer Clemmensen. De er begge fedmeforskere og lektorer ved NNF Center for Metabolismeforskning ved Københavns Universitet (KU), hvor de leder hver sin forskningsgruppe, og begge er tidligere 鶹 Fellows.
Når man taber sig, mister man nemlig ikke kun fedtmasse – man mister også noget knoglemasse og muskelmasse. Når man så igen begynder at ’cykle’ op i vægt, tager man primært fedt på – og dermed kommer man til at mangle både muskelmasse og knoglemasse. Det er i sig selv usundt, og det kan bl.a. give anledning til kolesterolproblematikker
FATTIGDOM OG FEDME
Der er kaffe og en kage på mødebordet i Tune H. Pers’ kontor på 7. sal i ’Mærsktårnet’ på KU, der har den gamle Panumbygning som nabo. En dejlig kage – en brunsviger præcis så snasket, som en brunsviger skal være – og selskabet holder sig ikke tilbage. Måske skulle man i virkeligheden ta’ nok et lille stykke, når værten nu atter byder rundt? For herregud, det feder måske først i morgen, som man håbefuldt siger…
Fedme er et meget komplekst fænomen. Og nogle af de gåder og misforståelser om fedme, der er en del af denne kompleksitet - har Tune H. Pers, som har en Ph.d. i integrativ systembiologi, og Christoffer Clemmensen, der har en Ph.d. i molekylær farmakologi – sagt ja til at fortælle om fra et forskerperspektiv.
Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har definitioner for hhv. normalvægt, overvægt og fedme. Disse definitioner angives i relation til Body Mass Index, (BMI).
Hos voksne – dvs. personer over 18 år - svarer normalvægt til et BMI på 18.5 – 24,9. Overvægt svarer til et BMI på 25,0 – 29,9. Har man et BMI på 30 eller derover, er man klinisk set fed.
WHO’s opgørelse fra 2022 viser at 16 pct. af alle voksne på globalt plan klinisk set er fede – mens 43 pct. ud fra en klinisk vurdering kan betegnes som overvægtige.
For Danmarks vedkommende ligger disse to procentsatser på hhv. cirka 18 og 52.
Der er en vis logik i at indlede denne temasamtale om fedmeforskning med et kort tilbageblik på en nyhed, som for få uger siden bredte sig over hele mediebilledet: Den handlede om GLP-1 analoger, kunstige kopier af et tarmhormon af samme navn – og netop disse GLP-1 analoger er rygraden i Novo Nordisk’s hurtigt sælgende slankemiddel Wegovy.
Nyheden udsprang af en forskningsartikel i Nature. Her beskrev Christoffer Clemmensen - der arbejder med at udvikle ny medicin til bekæmpelse af overvægt - sammen med en række kolleger ved NNF Center for Metabolismeforskning, blandt andre Tune H. Pers, en mulig efterfølger til Wegovy og andre GLP-1 baserede slankemidler.
Der er tale om et præparat, som kombinerer GLP-1 og et andet stof, hvilket i dyreforsøg har vist sig at øge slankemidlets effekt. Men der er lang vej endnu, før det eventuelt bliver godkendt til patientbehandling – og det er ikke et middel, som vil kunne forebygge fedme. Hvilket ellers ville være fantastisk, for netop forebyggelse af overvægt er en af de udfordringer, fedmeforskningen indtil videre forgæves har lagt arm med, fortæller Christoffer Clemmensen:
”Tænk, hvis vi kunne forebygge fedme, men det kan vi slet ikke i dag. Når det gælder fedmeforebyggelse, famler vi stadig i blinde – det må vi bare erkende”.
Et andet område, hvor forskerne har hårdt brug for ny fedmeviden, handler om påvirkningen fra socioøkonomiske faktorer, siger Tune H. Pers:
”En af de teorier, som forsøger at forklare, hvorfor mennesker, der lever under ringe socioøkonomiske vilkår, langt hyppigere udvikler fedme end velstillede mennesker, skæver til dyreverdenen. Teorien siger, at dette fænomen grundlæggende kan forstås som en human version af den overspisning før vinteren man ser hos visse dyr, der vil sikre sig, at de kan overleve fødeknaphed i de kolde måneder, eventuelt ved at gå i hi”.
Tankegangen bag denne analogi er, at mennesker, som oplever et konstant pres for at skaffe penge til mad, tøj til børnene, til at betale den næste husleje og i det hele taget konstant har svært ved at få enderne til at mødes, på tilsvarende vis - ubevidst - søger tryghed ved at ophobe fedt. Og dermed altså statistisk set vil have en større tendens til at udvikle overvægt end mennesker, som ikke har disse socio- økonomiske bekymringer.
Denne teori er ikke ny blandt fedmeforskere – den har bl.a. været fremført af Thorkild I.A. Sørensen, professor emeritus ved KU – og det er ”den bedste teori vi i dag har” til en forståelse af denne socioøkonomiske skævhed inden for fedme, siger Tune H. Pers:
”Men hvis det forholder sig sådan, så mangler vi stadig at finde det center og de funktioner i hjernen, som regulerer ophobning af fedt i forbindelse med fx usikkerhed og bekymringer. Lige som vi overordnet mangler svar på, hvorfor hjernen vælger at regulere vægt, som den gør”.
Hvad så med kostvaner og motion – kan de ikke forklare forskellene i fedmeforekomst mellem disse to grupper?
Svaret er nej, siger de to forskere. Med den tilføjelse, at selv om der blandt veluddannede borgere med en god økonomi ofte vil være en intuitiv forståelse af betydningen af at indbygge og betone sunde kost- og motionsvaner i hverdagen – også i forhold til børn - så kan dette ikke i sig selv forklare den socioøkonomiske skævhed inden for fedme:
”Det er der ikke evidens for - der er også noget andet på spil”, siger Christoffer Clemmensen: ”Men det er en svær erkendelse. Fx er motionsfanatikerne, som hårdnakket hævder, at de er slanke fordi de udfolder sig fysisk og spiser ’rigtigt’, meget tunge at danse med i denne sammenhæng”.
Den kommunikation, der foregår mellem genetiske varianter og forskellige centre og områder i hjernen i forbindelse med fedme, involverer i høj grad det dorsale vagussystem – der har populærnavnet ’hjernens fedmeboks’. Det er et cirka én kubikcentimeter stort system lokaliseret bagest i menneskehjernen. Systemet, der består af omkring 70.000 celler, fungerer som en slags kommandocentral – og det har som en af sine kerneopgaver at registrere nerveimpulser fra tarmen til hjernen, bl.a. informationer om hvor meget mad, personen lige nu er i gang med at fordøje.
Tune H. Pers stod i 2021 i spidsen for et dansk-amerikansk projekt, der for første gang dirkede døren til ’hjernens fedmeboks’ op. Dermed blev der adgang til at studere en lang række processer, som spiller en rolle i forbindelse med fedme.
For at dirke denne dør op, måtte forskerne først gennemføre en total kortlægning af de molekylære komponenter i de 70.000 celler, der findes i det dorsale vagussystem. Denne kortlægning blev gennemført ved hjælp af museforsøg. Det var muligt, fordi mus – der lige som mennesker er pattedyr – også har et dorsalt vagussystem i hjernen. Hos mus er dette system dog meget mindre, end hos mennesker. Her er de 70.000 celler pakket på et område, som ikke er meget større end et birkesfrø.
I forbindelse med det dansk-amerikanske projekt, der blev offentliggjort i forskningstidsskriftet Nature Metabolism, opdagede forskerne 750 genetiske varianter bag fedme, der alle udøver biokemisk signaleringsvirksomhed i hjernen. Også andre centre i hjernen, herunder hypotalamus, antages at være involveret i denne signalgivning, som endnu langt fra er kortlagt.
I forbindelse med den videre kortlægning af genetiske varianter relateret til fedme, ”vil det også være indlysende at se på bl.a. kognitive funktionsområder i hjernen”, siger Tune H. Pers og Christoffer Clemmensen.
USUNDE VÆGTSVINGNINGER
Mange mennesker, der i årevis har kæmpet med overvægt, kender alt til at ’cykle’ op og ned i vægt. Det er usundt, og det er også en af de problematikker, fedmeforskere er meget opmærksomme på, siger Tune H. Pers:
”Når man taber sig, mister man nemlig ikke kun fedtmasse – man mister også noget knoglemasse og muskelmasse. Når man så igen begynder at ’cykle’ op i vægt, tager man primært fedt på – og dermed kommer man til at mangle både muskelmasse og knoglemasse. Det er i sig selv usundt, og det kan bl.a. give anledning til kolesterolproblematikker”.
De forskellige GLP-1 baserede slankepræparater, der er på markedet, har succes, fordi de synes at kunne påvirke alle de systemer i hjernen, som kan opretholde et vægttab. Man kan også sige det på den måde, at medicinen modvirker kroppens naturlige reaktion for at genetablere en højere vægt, når man har tabt sig. Men hvorfor medicinen har denne effekt, er endnu ikke udredt i detaljer - og hvor holdbar effekten er, og hvor sikkert det på den lange bane er at tage disse præparater, kan kun tiden vise, siger Tune H. Pers:
”Foreløbig ved vi, at GLP-1 analoger kan opretholde et vægttab på mindst fem procent hos 85 procent af alle overvægtige i fire år – hvis de tager medicinen, som de skal. Det er der evidens for via patientstudier”.
Læs mere fra forskerne
Tre forskere fra Københavns Universitet har som de første vist, hvor i kroppen særlige ’fedmegener’ er aktive.
Ny viden om celler, der er med til at regulere fedme, peger frem mod nye former for medicin mod overvægt.
Kører du for stærkt? Har du haft mange seksualpartnere? Eller har du tendens til at drikke for meget alkohol? Så har du formentlig en særlig genetisk profil. Forskere har set på mulige sammenhænge mellem gener og risikoadfærd – og fundet klare sammenhænge.
Forskere analyserede spisevaner og genetiske profiler hos 280.000 vesteuropæere.