�鶹��

Af Helen Frost

På verdensplan lever mere end 10 millioner mennesker med Parkinsons sygdom. Sygdommen er karakteriseret ved et uafvendeligt tab af en bestemt type af nerveceller i hjernen, der producerer dopamin. Parkinsonpatienter kan opleve rysten, ringe muskelkontrol, hallucinationer og adfærdsændringer, og studier viser, at sygdommen især er en belastning for patientens pårørende og nærmeste. Sygdommen kan ikke helbredes, og de nuværende godkendte behandlinger lindrer blot symptomerne.

Frontier Grants

Frontier Grants facilitate transitions from basic research to attractive prospects for biotech investors

“Det er allerede påvist, at man kan genoprette hjernefunktionen ved at erstatte disse dopaminproducerende hjerneceller,” fortæller Mark Denham, lektor ved Aarhus Universitet.
 

Forskere har i de seneste år vist, at man ved at erstatte disse specialiserede celler i patienternes hjerner kan stoppe udviklingen af Parkinsons sygdom og lindre symptomerne. Det er dog ikke let at få fat i dopaminproducerende nerveceller til transplantation, og i de tidlige studier anvendte man celler oprenset fra fostervæv. I den senere tid er der sket fremskridt i produktionen af disse celler fra laboratoriedyrkede stamcellekulturer. Her anvender man kemiske faktorer i dyrkningsmediet til at stimulere cellerne til at specialisere sig i retning af forskellige celletyper. Dog resulterer processen med at påvirke pluripotente stamceller til at blive til nerveceller i en blanding af forskellige, men relaterede, celletyper, og de nuværende metoder til at producere dopaminproducerende nerveceller giver typisk kulturer, hvor kun 10-15 % af cellerne kan anvendes.

“Som det er tilfældet med alle lægemidler, kan en ukendt komponent i behandlingen udgøre en sikkerhedsrisiko, og hvis der er celler i det transplanterede, som ikke bidrager til virkningen, vil vi gerne af med dem.”
 

‘Lineage restriction’ fordobler antallet af dopaminproducerende nerveceller

Lektor Mark Denham og hans team ved Aarhus Universitet har udviklet og taget patent på en effektiv teknik til fremstilling af meget rene dopaminproducerende nerveceller med en minimal forekomst af uønskede celletyper. Teknikken kaldes på engelsk ’lineage restriction’, og med den kan forskerne modificere de pluripotente stamcellers genetiske kode og styre cellerne mod den rette destination, så de nærmere bestemt differentierer sig til dopaminproducerende nerveceller. Teknikken sætter Denhams forskerhold i stand til at frembringe dobbelt så mange af de ønskede celler.

“De celleprodukter, som aktuelt bliver produceret og testet, er i sig selv inkonsistente –  laboratorierne udfører nemlig transplantationer i hjernen med et indhold af 10-15 % dopaminproducerende nerveceller. Det har vi kunnet mere end fordoble.”

Under fosterudviklingen differentierer de pluripotente stamceller sig naturligt til stadigt mere specialiserede grupper af celler, hvorved de hundredvis af forskellige celletyper, som den menneskelige krop består af, til sidst dannes. Under denne proces tænder og slukker celler for udtrykket af forskellige gener som reaktion på de signaler, de modtager fra omgivelserne. Det sikrer, at hele den komplicerede proces foregår i samspil og i den rigtige rækkefølge. Når først en celle begynder at differentiere sig i en bestemt retning, kan den ikke længere skifte retning igen. Det gælder også hjerneceller, der starter som pluripotente stamceller, hvorefter de bliver til neurale stamceller og senere deler sig i enten linjen af neurale progenitorer (som kan danne de forskellige neuroner, som findes i hjernen) eller i andre linjer.

“En pluripotent stamcelle ønsker ikke kun at blive til én celletype. Den vil langt hellere danne en hel organisme. Det er svært at styre denne differentiering i laboratoriet, men vi har fundet en metode, der kan styre dem i den rigtige retning.”

Projektet, som skal udvikle denne teknologi til en behandling, hedder UNIPOTENT. Det gør brug af den eneret, som Denhams forskerhold har til Lineage restriction-teknologien, der øger produktionen af dopaminproducerende nerveceller fra stamceller. Processen virker ved at knockoute fire bestemte gener i de pluripotente stamcellers genom. Uden disse gener afholdes stamcellerne fra at differentiere sig i uønskede linjer og styres henimod dopaminproducerende nerveceller.

“Når vi genetisk ændrer en stamcelle og fjerner de gener, som udtrykkes i de linjer, vi ikke ønsker, så kan vi skræddersy en celletype, som gør én ting, som den så gør rigtigt godt.”

Fra laboratorieforsøg til færdig patientbehandling

“Med Frontier Grant-bevillingen vil vi gøre projektet interessant for biotech-investorer. Og det er netop styrken ved bevillingen: Vi kan udvikle teknologien frem til det niveau, hvor vi kan opnå en betydelig investering, så vi kan tage det næste skridt, hvilket de typiske forskningsbevillinger ikke giver mulighed for.”

Med �鶹��s Frontier Grant vil teamet kunne anvende deres teknologi på stamceller, som fremstilles i henhold til strengt reguleret fremstillingspraksis kaldet god fremstillingspraksis (Good Manufacturing Practice , ‘GMP’).

Forskernes hensigt er at teste fire forskellige cellelinjer fremstillet i henhold til GMP i forhold til deres egnethed. Dernæst vil de genmodificere dem for at knockoute de fire uønskede gener. Når cellerne er blevet modificeret, differentieres de i de ønskede nerveceller. Disse transplanteres herefter ind i hjernerne på rotter med Parkinsons sygdom for at teste, hvordan de virker – hvilket potentielt vil bringe os nærmere en behandling af denne forfærdelige sygdom.

“For at få investorerne med kræver det, at vi kan vise en tydelig vej til klinisk praksis, og det er det, vi har udviklet i de sidste 12 måneder. Dette Frontier Grant vil gøre det muligt for os at tage det første skridt på vejen dertil.”

Fokus på at omsætte forskning til kliniske gevinster

Rottemodeller af Parkinsons sygdom er for mange forskere en vigtig kilde til at teste potentielle behandlinger. Her bliver rotter typisk behandlet med et lægemiddel for at skabe læsioner i hjernen, der skal efterligne Parkinson-skader.

“Vi viste, at vi kunne transplantere færre celler til dyrene og stadig opnå en betydelig bedring af sygdommen. Vi forventer, at dette vil kunne omsættes til en forbedret virkning og sikkerhed for patienterne ved at transplantere så få celler af den højeste renhed som muligt.”

At transplantere celler direkte i hjernen er ikke så ligetil, og patienterne stilles bedst, når dosis er så lille og effektiv som mulig, mener Denham. Det gælder både, hvad angår patientoplevelsen, men også i forhold til at godtgøre over for myndighederne, at den nye behandling kan godkendes til anvendelse.

Det unikke setup ved et Frontier Grant gør, at en ny idé i fremtiden hurtigere og nemmere kan føres mod klinisk praksis .

“Første gang man forsøger at gå den kommercielle vej, bruger man en masse tid på at forstå processen, og nu, hvor vi har været igennem det med �鶹��, kan vores læring overføres direkte til anden celleterapi.”

Denham har store forventninger til sin teknologis anvendelsesmuligheder og forestiller sig, at det i fremtiden kan blive muligt at skabe en bank af forskellige genmodificerede stamceller, som kan være udgangspunkt for dyrkning af en række forskellige specialiserede celler. Herudover ville man kunne udvikle cocktails af forskellige modificerede stamceller i velovervejede forhold, som potentielt ville kunne være udgangspunkt for komplekst væv. Differentierende stamceller kan fra naturens side organisere sig selv. I teorien kan de derfor styres til at producere transplanterbart materiale, der kan bruges til at reparere beskadigede og syge organer.

Når man arbejder sammen med �鶹��, er det ikke det samme som at ansøge om en traditionelt forskningsbevilling, og den stærke kommunikation mellem forskere og fonden kommer til at fortsætte gennem hele projektet.

“Det er tydeligt, at fonden er ivrig efter at få arbejdet til at lykkes, og det har vi været virkelig glade for”, afslutter Mark Denham.

Læs mere om �鶹��s Frontier Grants:

Frontier Grants

Frontier Grants facilitate transitions from basic research to attractive prospects for biotech investors