Â鶹Éç

Om projektet
G protein-koblede receptorer (GPCR'er) medierer virkningerne af to tredjedele af menneskelige hormoner og en tredjedel af kliniske lægemidler. Dog mangler hundreder af GPCR'er funktionelle sonder, eller også er de mål for opdagelse af nye lægemidler. Derfor kan udviklingen af nye metoder til sonde/lægemiddeldesign få stor indvirkning på menneskelig fysiologi og sundhed.

En nylig stigning i atomare 3D-strukturer af GPCR'er og modeller fra AlphaFold åbner nu enestående muligheder for at udvikle sådanne sonde/lægemiddelmetoder med unikke fordele på tværs af talrige targets for lægemiddeludvikling. Projektet vil først udvikle en pipeline, der kan anvendes til peptid-, protein- eller "forældreløse" receptorer, og dernæst identificere receptor-ligander, der regulerer hjernen fra blodbanen eller via tarm-hjerne-aksen. Ved at opbygge en unik pipeline, der er i stand til at overføre peptidligander fra et gammelt receptormål og genoptimere dem til potent og selektiv aktivering af et nyt mål GPCR.

Yashraj Kulmarni vil som datagrundlag anvende alle atomare 3D-strukturer af alle 699 humane peptid-GPCR-komplekser fra eksperimenter eller modelleret ved hjælp af AlphaFold. Han vil designe optimerede ligander ved hjælp af computerværktøjer til lægemiddeldesign og molekylær dynamiksimulering. Alle computerdesignede ligander vil blive syntetiseret og testet for farmakologiske virkninger.

Sonde/lægemiddeldesign-pipelineen har ifølge forskeren potentiale til at katalysere udviklingen af flere og bedre lægemidler og sonder til funktionel undersøgelse af uudforskede signaleringsystemer mod morgendagens behandlingsmål.